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会员注册每经记者 刘晨光 每经编辑 徐斐
人类与癌症的“全面战争”早已打响，一种名叫PD-（L）1单抗的免疫类药物，带来了一丝胜利的曙光。
5月5日下午，一条消息在抗癌群体中传得火热：恒瑞医药PD-1单抗或已获批。身患乳腺癌的万静也在第一时间得知了消息，尽管还没被官方确认，但这并不影响她和她的病友们“撒花庆贺”。
PD-1单抗果真有如此神奇的疗效？多位业内专家对《每日经济新闻》记者表示，实际上PD-1单抗的总体有效率平均在20%左右，但关键在于，一旦免疫药物对患者产生疗效，这种效果便具有持久性，病人可以获得更长的存活时间。
放眼国内市场，PD-1单抗如“明珠一般璀璨”，已上市的四个产品凭借先发优势“跑马圈地”。
记者研究发现，与三年前相比，资本对PD-1单抗的热情已有所降温，部分研发项目的进度低于预期。但即便如此，国内研究PD-1的药企仍有几十家，大量重复的项目加上盲目的资本投入，后来者该如何“夹缝求生”？
重燃治疗希望
作为近年来肿瘤免疫治疗的最大热点，PD-1和PD-L1抗体同属免疫检查点阻断药物。和传统的化疗、靶向治疗不同，这类药物主要通过克服患者体内的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤，是一种全新的肿瘤治疗理念。
抗癌多年的陈丽特别关注PD-1单抗。她在九年前被确诊黑色素瘤，但治疗过程并不顺利，前后经历了三次手术，今年又复发了。
主治医师推荐陈丽申请默沙东PD-1单抗药物帕博利珠（俗称K药）的援助项目，现在她已经打了第一针。尽管还没有明显效果，但陈丽感觉找到了治疗的希望。
在《每日经济新闻》记者连日的采访中，不少患者对PD-1单抗持开放态度，有的患者已经在使用PD-1单抗的过程中获益。
王忠的父亲今年82岁，去年被诊断为黑色素瘤，肿瘤主要长在鼻孔中。“说眼球要摘除，创面太大，就放弃手术。后来北京一家三甲医院给了化疗方案，我父亲也不愿遭罪，就回老家了。”王忠回忆道。
但王忠并没有放弃，他通过网络查到了免疫治疗的信息。由于当时K药还没有在内地上市，王忠在香港买了三支药。就是这三支药，让他的父亲看到了生的希望。
“第一针就感觉有效，只是不明显。第三针可以看到，鼻孔处原来要长出来的肿瘤开始明显回缩。”后来K药在内地上市，王忠也坚持给父亲用药，现在已经打了12针，“（父亲）眼睛肿胀逐渐消失，也不复视了”。
像王忠父亲这样的“幸运儿”，只是PD-1单药治疗（仅通过PD-1单抗治疗）群体中的少部分。广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙告诉记者，PD-1单抗具有广谱性，理论上不管是什么样的癌症都能起到一定效果，比化疗毒副作用小。在癌症晚期的病人里，PD-1单抗能让一小部分人生存时间延长五年以上，也就是说可能有一部分病人能够被治好。
而相关数据显示，PD-1单药治疗的平均有效应答率一直在20%徘徊。
吴一龙进一步解释称，PD-1单抗产生作用有一个基本条件，即必须依靠人体强壮的免疫能力，在免疫细胞充满较活性时它才能发挥作用。“如果一位患者已经进入了生命终末期，身体已经非常差，他的免疫系统已经基本丧失功能或者功能极低，免疫治疗也没有办法发挥作用。”
深耕黑色素瘤临床治疗几十年，中山大学附属肿瘤医院黑色素瘤首席专家张晓实认为，黑色素瘤的治疗主要是以手术为主的综合治疗，“如果能手术尽量要手术，只要能够把肿瘤切干净，就要争取手术，然后再谈药物治疗的事情”。
在张晓实看来，使用PD-1单抗一般包含两种情况：一种是已经发生了远处转移，即不能进行手术治疗的病人，只能通过药物进行治疗；另一种是已经进行了手术治疗，但手术治疗后复发的风险很高，需要用药物进行辅助治疗，即通常所说的巩固治疗。
任何药物都会产生一定的副作用，免疫治疗同样不可避免。高特佳投资集团投资研究部高级行业研究员毕诚向记者强调了“风险收益比”。“虽然免疫治疗有副作用，但如果加上疗效本身，即在综合收益跟治疗风险之间进行平衡，患者的生存收益比较高的话还是可以忍受。”毕诚认为。
实际上，除了单药治疗，PD-1单抗与其他药物联合治疗是目前医学上的重要突破方向，几乎成为一线临床治疗的主要方式，特别是PD-1单抗与化疗的联合疗法。
对此，吴一龙认为，选择哪种治疗方式还是要看病人能付出多大的代价，“在目前情况下，这种联合疗法确实提高了有效率，但也付出了较大代价，是一个并不完美的联合方式”。但吴一龙也坦言，在现阶段，这种联合疗法是可行的。他认为应该进一步研究，在达到一定效果的前提下，如何将PD-1单抗与一些毒性更小的药物进行联合。
在张晓实看来，联合疗法不仅可以提高癌症治疗有效率，而且不需要标志物、不需要恐惧超进展，“需要关注的是联合使用的药物毒性怎么把握，不同药的剂量怎么把握，需要根据实际情况来具体问题具体分析”。
新药的高价“包袱”
药品上市后，一道更现实的问题摆在患者面前：是否有足够的经济能力来承担昂贵的药费。
“PD-1单抗价格实在太贵了，普通人基本无法承受。”不止一位受访患者或家属向《每日经济新闻》记者感慨。
杨伟山最近心情十分低落，一切都源自于他年近花甲的母亲被确诊为“低分化非小细胞肺腺癌晚期”。但他的母亲不适合手术，也找不到适合的靶向药，只能接受副作用明显的化疗。
其实，杨伟山也考虑过免疫治疗，“十多万（元）工薪阶层顶不住，其实已经很难了，继续治疗只能变卖房产才行”。一边是母亲迫切需要治疗的疾病，一边是昂贵的治疗费用，杨伟山陷入了两难。
《每日经济新闻》记者注意到，在国内已上市的四种PD-1单抗中，帕博利珠单抗注射液内地售价为17918元（100mg/4ml规格）；纳武利尤单抗注射液（俗称O药）内地建议零售价分别为9260元（100mg/10ml规格）、4591元（40mg/4ml规格）；信迪利单抗注射液最终定价为7838元/100mg（支）；特瑞普利单抗注射液为7200元/240mg(支)。
此外，按照目前的医学证据，在决定采用免疫治疗方法前，一般要先进行基因检测和免疫组化检测。国内肿瘤诊疗一体化平台公司思路迪战略市场总监白跃宗认为，基因检测目前主要是检测TMB（Tumor Mutational Burden，即肿瘤突变负荷），免疫组化主要是检测PD-L1的表达情况，其中前者利用二代基因测序方式对几百个基因进行检测大概要花费1.5万元~2万元。
如果进行联合用药治疗，价格也不菲。多位患者或家属向记者表示，由于在PD-1单抗的基础上还要配合如化药、靶向药等一起使用，联合疗法每个月的支出在2万元~5万元左右。
不过，已经上市的四个PD-1单抗都有相关援助方案，一定程度上能缓解部分患者的经济压力。生命之钥一位公益专员向记者提供的资料显示，K药的黑色素瘤援助方案有低保与低收入两种申请方式：所谓低收入，即一个家庭的医疗支出占家庭可支付能力的比重等于或超过40%；低保指的是经当地民政部门审核通过并颁发低保证，而且在项目申请前已连续领取12个月的低保金。
对于黑色素瘤晚期患者来说，目前覆盖该适应症的已上市PD-1单抗有帕博利珠单抗注射液、特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益）。张晓实认为，由于两个药都有循证医学证据，最终要病人根据自身实际情况决定使用哪个药。
张晓实介绍，按照K药原价，体重高的患者一年需花费60万元左右；符合赠药条件买三个疗程送三个疗程的话，体重高的患者一年大概要花费30万元，50公斤及其以下的患者一年大概需要15万元。符合拓益赠药条件的，采用买四个疗程赠四个疗程的方案，大概一年要花费10万元。
信达生物与君实生物相关负责人也在业绩说明会明确表示，正在进行医保谈判，希望PD-1单抗尽快进入医保。在张晓实看来，由于PD-1单抗属于长期用药且适应症较广，如何进入医保是各个国家普遍面临的问题，“未来PD-1抑制剂大概率会进入医保，但是还要看采用哪种方式”。
药企扎堆竞技
癌症已经成为威胁人类健康的“头号杀手”，肩负抗癌重任的PD-（L）1药物前景可期。
国外知名生物科技网站GEN发布了一份2018年全球药品销售额Top15榜单，两款在全球市场大热的PD-1单抗——百时美施贵宝的O药与默沙东旗下K药携手“杀”进前五，全年销售额均超过70亿美元。
中国市场也不容小觑。君实生物今年一季度实现营收7907.54万元，同比增长5299.27%，主要来自于特瑞普利单抗注射液的贡献。按弗若斯特沙利文的估算，2030年中国PD-（L）1药物市场规模可以达到131亿美元。
除了已经上市的4种PD-1单抗，这一领域还有数十家药企虎视眈眈。中金公司预计，恒瑞医药、百济神州的PD-1单抗有望在今年上市，适应症为霍奇金淋巴瘤，将与信达生物直接竞争。
近日，有媒体报道称，恒瑞医药的PD-1单抗药物卡瑞利珠（商品名：艾立妥）已获批上市，不过该消息并未得到官方确认。恒瑞医药相关人士对记者表示：“目前还没有拿到批件，暂时没有办法确认，如果拿到批件的话会立刻公告。”
光大证券研报显示，截至今年2月，国内有近20家药企正在开展PD-（L）1药物一到三期的临床试验。毕诚向《每日经济新闻》记者表示，企业不一定是为了自己的PD-1单抗未来上市，很有可能是为了与自己管线中的其他产品联用。他同时也强调，不排除有些企业通过研发PD-1单抗吸引投资者跟进的可能性。
记者研究后发现，国内企业真正在靶点上创新的难度很大，很多药物研发扎堆在同一热门靶点，而且有些公司披露的进度已经比预期慢了许多。国内一家创新药研发企业负责人对记者坦言，医药行业“十年不开张、开张吃十年”，原研药从临床一期到最后成功的概率只有11.5%。而国内的研发现状是有些靶点聚集了10家甚至20家企业，只是跟PD-1、PD-L1搭配的抗体有些形式变化，存在资源浪费。
一位有几十年从业经验的医药业内人士给记者举了一个例子，有一款化疗药叫做“培美曲塞”，其毒性相对较低、耐受性比较好，2000年左右在国内上市。当时国内有几十家药企投入研发，但到了今天，大部分市场份额被不到五家药企瓜分。
在毕诚看来，未来PD-（L）1药物可能会有3~5个主要品种占据80%以上市场，剩下的品种消化剩余市场，两极分化严重，“从总体上看，上市药品的市场表现取决于疗效差异、价格、上市顺序、推广力度以及学术基础等”。
吴一龙也指出，前5个PD-（L）1药物基本属于第一梯队，到了第10个还可以分得一些市场，但后来者机会将越来越少。
而从目前PD-1单抗国内获批适应症看来，已经出现了不同药企在同一适应症正面“交锋”。多位业内人士均向记者表达了相同的观点：每款药都是新药，因为没有做医学上的“头对头”比较，所以不能判断哪款药的疗效会更好。
药企对PD-1单抗如此热衷，风险资本又是如何考虑的？一位常年从事医药产业风险投资的人士对记者表示，如今“公司已经不投PD-1抑制剂了”，主要专注于First-in-Class药物（即首创新药）。
《每日经济新闻》记者注意到，虽然PD-（L）1单抗逐渐不受风险资本青睐，但PD-（L）1双特异性抗体依然是十分前沿的研究领域，国内外众多药企投身于该条赛道，不过截至目前尚未有药品问世。
（万静、杨伟山、王忠、陈丽均为化名）